UQ Holder! acompanha as aventuras de Touta Konoe 70 anos depois dos eventos vistos em Negima! No ano de 2086, Touta é neto de Negi Springfield e vive no interior com a professora Yukihime, a qual o salvara de um terrível acidente de carro. Seu sonho é sair na vila onde cresceu e conhecer a Capital, porém ele só poderá fazer isso no dia que vencer sua tutora. Já faz uma década que o mundo conhece a existência da magia e por isso mesmo está bem mudado. Riqueza e pobreza ainda coexistem, mas foram distribuídas de forma mais igualitária por todos os países do mundo. O Japão, outrora com poucos índices de miséria, vê o surgimento de cada vez mais favelas em suas cidades. Por outro lado, magia e tecnologia se desenvolvem cada vez mais rápidas. É neste cenário que Touta parte para a cidade com a bênção de Yukihime e entra para a UQ Holder, um grupo secreto formado só por imortais que existe para enfrentar as forças das trevas.